图片冲田杏梨作品

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脑卒中可导致判辨、嗅觉、言语、判辨和厚谊等多方面不同进程的功能可贵，严重影响了患者的生涯质地和心境职守。尽管脑卒中的康复休养已取得了一定进展，但仍然存在一些休养逆境。传统康复疗法对脑功能的归赞赏再生作用相对转折而被迫。跟着神经调控时间等新兴休养妙技的发展和期骗，脑卒中后功能可贵的康复休养有了更多的聘用和但愿。迷跑神经是适度东谈主体自主神经系统的遑急神经之一。正如它的拉丁原文“vagus”含义“漫游，流浪”，迷跑神经是东谈主体内最长、漫衍最广的颅神经，其分支漫衍于全身各个系统器官，对其刺激不错颐养很多器官的功能，包括大脑、腹黑、肺和胃肠谈等。相较于经颅磁刺激和经颅直流电刺激，迷跑神经刺激 (vagus nerve stimulation，VNS) 不错提供愈加永恒和延续的刺激成果，且刺激部位更为局限。VNS已被昔时用于神经系统疾病的休养，是一种经过恒久考据的安全、有用的休养递次，在难治性癫痫和重度抑郁症中的期骗诀别已长达26年和18年。除了癫痫和抑郁症，现时FDA已批准的VNS恰当证还包括肥壮、偏头痛、猬集性头痛和脑卒中，详见图1。

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图1. FDA已批准的VNS恰当证

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VNS的分类

现时常用的VNS疗法包括植入式迷跑神经刺激（implantable VNS）（图2）和非侵入性迷跑神经刺激（non-invasive VNS），后者字据刺激部位的不同可分为经皮耳迷跑神经电刺激（transcutaneous auricular VNS，taVNS）和经皮颈迷跑神经电刺激（transcutaneous cervical VNS，tcVNS）（图3）。

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图2. 植入式迷跑神经刺激建立

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图3. 非侵入性迷跑神经刺激建立taVNS和tcVNS

以上不同类别的VNS疗法有着不同的优过失。植入式VNS由于可在患者体内延续束缚地开释电流，轻率提供恒久结识的刺激，而况不需要进行稀奇的操作。此外，植入式VNS建立班师战斗迷跑神经，轻率提供更强的刺激成果，而况不错通过颐养电流强度、频率和延续时候等参数来已毕个性化的休养。植入式VNS触及一系列外科手术法子，需要两个手术切口（图4），具有存在潜在的手术风险、用度不菲等过失。相较而言，非侵入性VNS的优点在于无创性和易操作性，以致患者不错在家中进行自行操作、无需专科医护东谈主员的参与。非侵入性VNS过失则是刺激成果相对较弱，需要更万古候的刺激以达到调换的成果，而且受到皮肤厚度等成分的影响较大。在聘用VNS递次时，需要综以为议患者的具体病情、休养预期、康复观念和经济景况。

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图4. 侵入性VNS（Vivistim®系统）的手术植入法子

VNS促进脑卒中功能康复的疗效究诘

Dawson 等东谈主一项发表于Lancet上的立时三盲对照历练标明，植入式VNS在脑梗身后上肢判辨康复中具有雅致的期骗出路。该究诘纳入了来自英国和好意思国共19家卒中康复机构中的106名慢性期脑梗死患者，对系数参与者进行了侵入性VNS安设颈部植最先术。VNS组采纳0.8 mA、100 µs、30 Hz的脉冲刺激，对照组采纳0 mA脉冲，疗程有计划6周（每周3次，所有18次），紧接着进行了居家康复锻练。在完成VNS调和康复疗法后的第一天，VNS组上肢Fugl-Meyer评分（FMA-UE）提高的均值权臣高于对照组。在休养后第90天的随访中，47%的VNS组患者FMA-UE评分改善进程较大、属于具有临床意念念的休养反映，权臣高于对照组中的改善比例24%。安全性方面，仅1名对照组患者发生了一项与手术关联的严重不良事件（声带麻木）。此项多中心高质地究诘标明，VNS与康复锻练相团结是一种新鲜的休养有策动，对慢性期脑梗死患者的中重度上肢功能可贵具有潜在的临床价值。

VNS在休养卒中后上肢功能可贵的远期疗效上也体现出了权臣上风。另有一项恒久随访究诘纳入了来自3个好意思国医疗中心和1个英国病院的共15名脑梗死患者，对其进行植入式VNS休养和为期6周的临床康复锻练，终结漫现VNS调和康复锻练休养在1年时的权臣成果不错延续到第2年和第3年，而况在第2年和第3年不错不雅察到上肢功能的进一步改善。此外，判辨作为记载（Motor Activity Log，MAL）和脑卒中影响量表的手功能部分（Stroke Impact Scale，SIS-Hand）也败露了权臣的远期疗效，且无恒久的不良反映。

此外，一篇辘集分析统一了来自7项VNS立时对照历练有计划263名脑卒中患者的究诘数据，发现与传统治疗比较，VNS调和老例康复在侵犯终结即刻对判辨功能具有中等进程影响，且该效应在随访期终结时增强。在日常生涯才气、心境健康或安全性方面，VNS调和康复锻练与传统康复递次莫得权臣各异。亚组分析败露，在脑卒中急性期和亚急性期使用taVNS建立比慢性期使用taVNS或植入式VNS的休养成果更好。此外，较低的VNS刺激频率（20Hz优于30Hz）、较少脉冲数（单次休养<3800脉冲数优于>3800脉冲数）、较长的VNS开关时候、较长的休养时候、较高的每周侵犯频率均是成心于脑卒中VNS疗效反映的成分。由此可见，脑卒平分期、特定的VNS参数和侵犯频率的组合不错影响VNS的休养成果。

值得精明的是，包括VNS在内的诸多神经调控时间的观念旨在增强行动学水平的康复锻练就果，VNS本人并弗成最先行动学水平的功能改善。临床前的动物究诘也标明，VNS与判辨锻练的调和疗法增强了判辨关联脑区和神经网罗中突触可塑性。因此，在现实临床期骗中，与VNS相调和的科学康复锻练（包括居家锻练贪图）是不可或缺的。

VNS改善脑卒中功能可贵的机制探索

天然VNS的临床期骗究诘发展速即，但其背后的机制究诘相对滞后。天然VNS在癫痫中的期骗已有较长历史，但休养反映率较低且个体各异较大，原因仍尚不澄莹。VNS作用机制“黑盒”并莫得梗阻究诘者们对探索VNS作用于险些全身各个器官和大脑各个脑区的疗效反映的兴致。

濒临新疗法的出现，时常伴跟着较多质疑：单一的休养递次是否确凿能在如斯各样的疾病中获益？在其他疾病中的休养期骗会不会像癫痫不异，休养反映率低而个体各异大？是否只可为某个疾病中特定的患者群体提供内容性而可靠的益处？何如聘用神经接口以及刺激的时候、强度和风光，从而对每种疾病产生最好终结？计议到神经可塑性，是否应该在系数这个词休养经过中对最好刺激参数进行动态调整？为了贬责这些问题，需要深化了解 VNS引起的大脑反映和外周密身系统的生理学反映以及这些反映与各样疾病病理生理学特质的互相作用。

近期Bowles等东谈主发表在Neuron上的一项究诘标明，VNS与正强化同步不错通过胆碱能机制改善判辨学习成果，提高判辨皮层的功能。Bowles等东谈主在小鼠的迷跑神经颈段上使用了最近开荒的植入式刺激建立，并究诘了刺激风光对前肢合手取任务见效用的影响。他们在小鼠肢体判辨或表彰时间赐与VNS刺激，发当今表彰时间而非判辨时间的立时刺激不错权臣改善判辨行动。这进一步相沿了VNS的“表彰性质”，修起了“何时”赐与VNS以达到最好成果这个要津问题，指出VNS与正强化的行动疗法调和是一种极具出路的VNS休养新风光。

为了解答VNS何如颐养神经回路、从而影响大脑功能的机制，现时究诘者们提倡了三种机制模子：颐养炎症反映、诱发全脑作为风光改换和调控神经递质水平。

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VNS通过颐养炎症反映改善脑功能

多数文件标明，VNS对包括大脑在内的很多器官具有抗炎作用。多种机制触及肝、脾和肠脑轴。其中，乙酰胆碱对介导促炎细胞因子的阻止起着遑急作用（图5）。VNS可激活小胶质细胞表型变化，并在缺血/再提防毁伤中发达出神经保护作用。在动物模子中，VNS可使缺血半暗带中的小胶质细胞从促炎表型更动为颐养表型，裁汰了促炎表型符号物如带领型一氧化氮合酶（iNOS）和肿瘤坏死因子α（TNF-α）的水平，并通过激活α7烟碱乙酰胆碱受体（α7nAchR）抒发，加多了颐养表型符号物精氨酸酶1（Arg1）和回荡滋长因子β（TGFβ）的抒发。可见，VNS通过激活胆碱能受体颐养了小胶质细胞，并介导了对促炎细胞因子的阻止，从而对脑卒中具有潜在神经保护作用。

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图5. VNS颐养炎症反映

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VNS诱发的功能神经影像学改换

另有功能磁共振（fMRI）究诘标明，VNS以刺激强度依赖的面貌在昔时脑区界限内（包括脑干、丘脑、海马体、下丘脑和新皮质）颐养血流和神经作为（图6，上）。使用静息态功能磁共振成像 (rs-fMRI)的究诘发现，在采纳低频 (1-20 Hz) taVNS 休养的患者中，静息态功能蚁合不错发生延续性改换。此外，高频阈值下的taVNS究诘中不雅察了以扣带回和岛叶为种子点的静息态功能蚁合变化，发现扣带回前部和右侧颞上回之间、以及岛叶和右楔前叶之间等脑区间的功能蚁合出现了权臣变化（图6，下）。这标明taVNS不错对内感受和难过加工等关联的脑区的产生延续性影响。

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图6. VNS诱发的fMRI改换

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VNS改换神经递质水平调控皮层功能

第三种是神经递质模子。该机制模子强调VNS引起的单胺类神经递质（去甲肾上腺素NE、5-羟色胺 5-HT等）和乙酰胆碱开释加多颐养了炎症反映和神经作为的变化，并进一步改善了临床症状。VNS不错诱发多个大脑结构中多种单胺类神经递质的开释，有助于临床获益（图7）。

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图7. VNS刺激孤束核后触及的主要通路和神经递质

此外，乙酰胆碱关于VNS最先的神经效应也至关遑急。基底前脑 (basal forebrain，BF) 中大部分的胆碱能和非胆碱能神经元皆受到VNS的颐养，VNS不错诱发乙酰胆碱从基底前脑向皮质的开释（图8）。而且胆碱能开释反映的强度与VNS刺激强度、瞳孔彭胀进程密切关联。相应地，毁伤基底前脑后，不再能不雅察到VNS与判辨锻练调和带领的判辨皮层可塑性。有究诘者通过细胞类型特异的光遗传学递次，在VNS调和表彰经过中使基底前脑中的胆碱能神经元千里默，发现不错逆转VNS的行动学获益。

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图8. VNS刺激孤束核后通过基底前脑作用于判辨皮层

转头

VNS通过颐养炎症反映、递质水慈爱血流能源学等机制增强神经可塑性，不错促进神经功能的归赞赏神经毁伤后的再生，改善脑卒中后判辨和判辨等功能可贵。VNS有望在脑卒中后功能可贵的康复休养中阐发遑急作用。改日的究诘需要进一步深化探索其在脑卒中后功能可贵中的作用机制，并束缚完善其临床期骗。

REFERENCES

参

考

文

献

[1] Dawson J， Liu C Y， Francisco G E， et al. Vagus nerve stimulation paired with rehabilitation for upper limb motor function after ischaemic stroke (VNS-REHAB): a randomised， blinded， pivotal， device trial[J]. Lancet， 2021， 397(10284): 1545-1553.

[2] Francisco G E， Engineer N， Dawson J， et al. Vagus Nerve Stimulation Paired with Upper-Limb Rehabilitation After Stroke: Two- and Three-Year Follow-up from the Pilot Study[J]. Arch Phys Med Rehabil， 2023.

[3] Gao Y， Zhu Y， Lu X， et al. Vagus nerve stimulation paired with rehabilitation for motor function， mental health and activities of daily living after stroke: a systematic review and meta-analysis[J]. J Neurol Neurosurg Psychiatry， 2023， 94(4): 257-266.

[4] Bowles S， Hickman J， Peng X， et al. Vagus nerve stimulation drives selective circuit modulation through cholinergic reinforcement[J]. Neuron， 2022， 110(17): 2867-2885.e7.

[5] Liu Y L， Wang S R， Ma J X， et al. Vagus nerve stimulation is a potential treatment for ischemic stroke[J]. Neural Regen Res， 2023， 18(4): 825-831.

[6] Mao Y， Chen C， Falahpour M， et al. Effects of Sub-threshold Transcutaneous Auricular Vagus Nerve Stimulation on Cingulate Cortex and Insula Resting-state Functional Connectivity[J]. Front Hum Neurosci， 2022， 16: 862443.

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-   众人简介   -

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叶祥明

浙江省康复中心主任

二级老师，主任大夫，

博士后流动责任站导师，博士生导师

杭州医学院康复学院院长

浙江省康复与判辨医学究诘所 常务副长处

杭州医学院康复究诘所长处

中国康复医学会副布告长兼常务理事

浙江省康复医学会常务副会长兼布告长(法东谈主代表)

浙江省卒中学会副会长兼康复分会会长

中国康复医学会休养专科委员会副主任委员

中国康复医学会脑血管病康复专科委员会副主任委员

中国康复医学会颅脑外伤专科委员会副主任委员

浙江省康复医学质地适度中心常务主任

国度区域医疗中心浙江省要点栽植专科带头东谈主

浙江省要点学科神经康复学带头东谈主

浙江省要点学科中西医团结神经康复学带头东谈主

浙江省要点专科中医康复学带头东谈主

浙江省康复医学会凸起孝顺奖获取者

中国康复医学会最好意思大夫获取者

主编专著8部，副主编5部，主审四部，主理国度级课题3项，省部级四项，发表学术论文156余篇，其中SCI 25篇，获浙江省医药卫生科技向上二等奖两项。

擅长脑血管巧合、颅脑外伤的康复。

众人门诊时候：每周二上昼（点击即可预约）

-   作家简介   -

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张劼

浙江大学博士

主治大夫

擅长核心神经毁伤后话语及判辨可贵康复的临床诊疗与基础究诘。浙江省康复医学会神经调控专科委员会委员、数智化康复装备浙江省工程究诘中心众人委员会委员。聚焦神悉心境学和神经影像学究诘，比年来以第一作家或通信作家发表SCI收录论文11篇，最高影响因子13.654分。主理国度天然科学基金面上神气和后生神气、浙江省天然科学基金、浙江省医药卫生科技贪图面上神气各1项，参与浙江省“标兵”“领雁”研发攻关贪图1项。